富血小板血漿PRP在骨關(guān)節(jié)外科臨床應(yīng)用專家共識
一、共識背景
富血小板血漿( platelet-rich plasma，PRP) 是通過離心的方法從自體血中提取出來的血小板濃縮物。PRP來源于自體、無免疫排斥、制作簡單，臨床應(yīng)用安全。研究報道，應(yīng)用PRP可以促進骨折愈合，加快創(chuàng)面修復(fù)，減少術(shù)后并發(fā)癥，促進術(shù)后功能恢復(fù)等[1-3]。
近20 年來，PRP已經(jīng)被應(yīng)用在骨科和其它如口腔頜面外科，整形美容科等多個領(lǐng)域。然而，現(xiàn)有臨床研究之間存在較大的臨床異質(zhì)性，如疾病嚴(yán)重程度，患者年齡，納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，PRP的制作方法，PRP的細(xì)胞組成、劑量，應(yīng)用頻率和次數(shù)，對照組的選擇，評價方式等多種因素。上述因素作為主要的臨床異質(zhì)性來源可能引起不同臨床研究間結(jié)果的不一致性，為PRP的規(guī)范化臨床應(yīng)用帶來了一定的阻礙和限制。
本共識旨在提供個基于專家經(jīng)驗和觀點以及現(xiàn)有醫(yī)學(xué)證據(jù)的規(guī)范化指導(dǎo)意見。為?？漆t(yī)護人員在骨關(guān)節(jié)外科臨床實踐中應(yīng)用PRP提供學(xué)術(shù)性依據(jù)。本共識的制訂以現(xiàn)有文獻證據(jù)和臨床實踐數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，共識使用者在實施干預(yù)措施時仍需考慮患者的個性化特征和偏好等因素。
二、PRP概述
1. 再生與修復(fù)的作用機制。
PRP促進骨與軟組織修復(fù)的主要原因在于血小板經(jīng)活化后釋放出的多種生長因子，在骨與軟組織的修復(fù)過程中起著重要的調(diào)控作用，經(jīng)研究證實，這些生長因子可以加速間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell，MSC )的分化[2,4]，促進細(xì)胞增殖與遷移[5]，加速血管再生[6-8]，促進細(xì)胞外基質(zhì)的合成[9-10]。而且生長因子之間有聯(lián)合促進作用。如胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1) 與轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β) ，IGF 與血小板源性生長因子 (platelet-derived growth factor， PDGF) 對細(xì)胞增殖與胞外基質(zhì)的合成均有協(xié)同作用[11-13]。
2. 抗炎與抑炎的作用機制。
PRP含有高濃度的白細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。這些白細(xì)胞在機體的炎癥反應(yīng)和感染控制方面起著重要的作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，PRP可以抑制金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的生長。特別是PRP對于甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌 (methicillin sensitive staphylococcus aureus，MSSA) 的抑制作用，其效果與慶大霉素和苯唑西林相當(dāng)[14]。此抗菌作用與PRP中所含白細(xì)胞有一定相關(guān)性[15]。PRP還含有很多種抑菌蛋白[16]，這些蛋白可以抑制細(xì)菌和真菌的生長。
3. 另外，PRP含有的纖維蛋白在組織修復(fù)過程 中也起著重要的作用。
PRP經(jīng)凝血酶激活之后，血漿中的纖維蛋白單體會聚合成纖維蛋白多聚體，形成網(wǎng)絡(luò)狀三維結(jié)構(gòu)。這種纖維蛋白立體結(jié)構(gòu)有助于封堵破損的血管壁，收縮血管破口，防止受損組織進一步出血。相當(dāng)于細(xì)胞和血小板的載體，有利于周圍修復(fù)干細(xì)胞的爬行和附著[17]。
三、臨床應(yīng)用范圍
1． PRP在骨修復(fù)中的應(yīng)用。
將PRP植入骨折區(qū)或骨缺損區(qū)促進骨愈合已獲得廣泛認(rèn)可[18-20]。 另外，有學(xué)者報道將PRP經(jīng)皮注射入骨不連區(qū)，實現(xiàn)了骨不連的完全愈合。并認(rèn)為，這種微創(chuàng)方法有可能取代部分傳統(tǒng)切開植骨手術(shù)[21-22]。
2. PRP在創(chuàng)面修復(fù)中的應(yīng)用。
PRP可用于修復(fù)軟組織創(chuàng)面，包括急性和慢性傷口，研究證實，在PRP治療慢性難愈合傷口的過程中，PRP能加速創(chuàng)面愈合，減輕疼痛，減少疤痕形成[23-25]。
3. PRP在軟骨損傷與關(guān)節(jié)外科領(lǐng)域的應(yīng)用。
PRP經(jīng)膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA) 、關(guān)節(jié)軟骨損傷、半月板損傷等， 近幾年逐漸在臨床上推廣應(yīng)用起來。研究表明，PRP富含多種生長因子和炎癥調(diào)節(jié)因子，具有保護軟骨細(xì)胞、促進軟骨愈合和減輕關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥的作用[26-28]。
具體作用機制包括PRP抑制了白介素- 1β或過度負(fù)重引起的軟骨細(xì)胞核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB) 炎癥通路的激活[29-30]，PRP促進軟骨細(xì)胞增殖和分泌細(xì)胞外基質(zhì)[31]，調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)蛋白多糖和膠原蛋白的合成[32-34]，PRP促進滑膜細(xì)胞分泌透明質(zhì)酸[31]，增加透明質(zhì)酸合成酶-2(hyaluronan synthase-2，HAS-2) 的表達[35]，調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥等[36]。
同時也有大量的臨床研究將PRP與透明質(zhì)酸 (hyaluronic acid，HA) 、PRP與安慰劑、PRP與神經(jīng)電刺激等作對照治療膝 OA，結(jié)果分析顯示，PRP關(guān)節(jié)內(nèi)注射可顯著改善 OA 患者的膝關(guān)節(jié)功能評分。另外，PRP與對照組相比，并沒有增加不良反應(yīng)[37]。臨床研究表明：PRP可以顯著改善膝 OA 患者的關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)功能。
4. PRP在運動損傷領(lǐng)域的應(yīng)用。
對肌腱韌帶損傷或肌腱病( 如網(wǎng)球肘、高爾夫球肘、肩袖損傷、跖腱膜炎、跟腱炎、髕腱炎等) ，PRP近幾年逐漸成為 1 種被廣泛應(yīng)用的治療方法[38]。肌腱韌帶由于缺乏微血管網(wǎng)，生長因子供應(yīng)不足，一旦受損后修復(fù)緩慢，愈合困難[2,37]。PRP為這類組織生長提供了豐富的生長因子，可以較好啟動和調(diào)控肌腱韌帶組織的修復(fù)[39-40]。
在1 項雙盲隨機對照的研究中[41]，PRP與局封對比治療慢性網(wǎng)球肘，1 年隨訪結(jié)果顯示，PRP組有73%的患者疼痛視覺模擬評分(visual analog scores，VAS) 下降 25% ，而局封組只有 49% (P<0 .001) 的患者 VAS 評分下降25% 。根據(jù)肩臂手殘疾評分(disabilities of the arm，shoulder，and hand，DASH) ，PRP組有 73% 的患者獲得滿意療效，而局封組為 51% (P=0.005) 。說明PRP的療效要好于局封，能更好地減輕疼痛，恢復(fù)功能。
5. PRP在骨感染領(lǐng)域的應(yīng)用。
PRP治療骨髓炎的臨床報道較少，均為小樣本病例報道[22,42-43]。由于骨髓炎大多病情復(fù)雜，病情遷延反復(fù)，雖然這些報告顯示了PRP較好的治療效果，但要判斷PRP治療骨髓炎的臨床效果，仍需大樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
用PRP治療骨髓炎其原理可能在于: ①慢性骨髓炎生長因子降解較快，濃度低，PRP提供了大量的高濃度生長因子彌補了局部生長因子的不足，刺激組織再生; ②PRP中高濃度的白細(xì)胞能抑制甚至吞噬殺滅有害菌，清除壞死組織，減輕炎癥反應(yīng)，減少膿性滲液; ③骨髓炎由于早期髓腔壓力過高以及長期的炎性液浸泡，血運破壞嚴(yán)重，血管再生緩慢，血供差。而PRP里高濃度的 PDGF、血管內(nèi)皮生長因子和表皮生長因子有促進血管再生的協(xié)同作用; ④PRP能顯著促進軟組織的修復(fù)，良好的軟組織條件是骨髓炎愈合的重要基礎(chǔ)。
四、安全性評價
1. PRP制備環(huán)節(jié)的安全性。
PRP來源于自體全血，僅經(jīng)過短時間的體外離心處理后就應(yīng)用于體內(nèi)，不存在免疫排斥或疾病傳播的風(fēng)險，安全性良好。
2. 骨及軟組織損傷，骨感染領(lǐng)域應(yīng)用的安全性。
將PRP在術(shù)中植入骨缺損、軟組織缺損以及創(chuàng)面治療時，無不良反應(yīng)。
3. 運動損傷領(lǐng)域應(yīng)用的安全性。
PRP注射治療肌腱韌帶損傷等引起的不良反應(yīng)均不具有特異性，與對照組相比，PRP引起的不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異。
4. 關(guān)節(jié)外科領(lǐng)域應(yīng)用的安全性。
PRP注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎時，比較常見的不良反應(yīng)有注射局部和關(guān)節(jié)出現(xiàn)輕或中度疼痛和腫脹，患者一般能耐受，無需特殊處理。一般 1-3 d 癥狀自然消失。不良反應(yīng)大多數(shù)與操作者注射技巧與熟練程度有關(guān)。
五、適應(yīng)證和禁忌證
(一) 適應(yīng)證PRP主要用于:
1. 骨折、骨不連和骨缺損。
2. 急、慢性肌腱韌帶損傷。
3. 急、慢性創(chuàng)面。
4. 關(guān)節(jié)內(nèi) 軟骨損傷。
5. 骨關(guān)節(jié)炎，尤其適用于輕、中度X線或MRI有退行性表現(xiàn)的癥狀性骨關(guān)節(jié)炎。其次還可用于骨髓炎，股骨頭壞死的輔助治療。
(二) 禁忌證
1. 注射區(qū)周圍皮膚病，關(guān)節(jié)穿刺周圍皮膚破潰，或不能排除其他疾病引起的關(guān)節(jié)明顯腫脹、積液的患者。
2. 凝血功能異常，如血小板功能障礙綜合征、嚴(yán)重的血小板減少癥。
3． 敗血癥。
六、用法及用量
(一) 用法注射時間點的選擇: 建議PRP制作后即刻使用; 不推薦將患者血液貯存后用于后期制作和注射PRP。
注射方式的選擇: (1) PRP術(shù)中用于骨折、骨不連、骨缺損、骨髓炎、創(chuàng)面、肌腱韌帶損傷等，可以直視下注入，也可以將PRP與凝血酶通過雙筒注射器注射入植入?yún)^(qū)，也可在關(guān)節(jié)鏡術(shù)中，直接將PRP注射入病變區(qū)。
(2)PRP注射治療肌腱病，建議在超聲引導(dǎo)下注射入病變區(qū)。注射前建議先局部麻醉。
(3)PRP治療膝骨關(guān)節(jié)炎的用法為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射， 不能注入軟組織內(nèi)，注射前有關(guān)節(jié)積液時應(yīng)先抽除關(guān)節(jié)積液。
(二) 用量現(xiàn)有證據(jù)顯示，關(guān)于PRP的用量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。使用者可以根據(jù)患者的具體情況(如骨缺損大小、創(chuàng)面大小與深度、創(chuàng)面是否有骨外露等) 調(diào)整注射用量、次數(shù)與頻率。關(guān)節(jié)內(nèi)PRP注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎，文獻報道的每次注射劑量以3-5ml 較多見。間隔時間一般為1-3周，2-3次注射為1療程。
七、不良事件處理
(一) 注射局部反應(yīng)
在PRP注射治療肌腱病或骨關(guān)節(jié)炎時，個別患者可能有輕或中度疼痛和腫脹，一般多能耐受，無需特殊治療。也可對癥處理，一般1-3d 癥狀消失。
(二) 注射后關(guān)節(jié)化膿性感染很少見，如確定為關(guān)節(jié)感染則及時按感染性關(guān)節(jié)炎治療。特別說明基于現(xiàn)有的臨床證據(jù)以及專家討論的內(nèi)容，共識小組認(rèn)為本共識在臨床實踐中還需要特別注意以下幾點:
(1) 本共識涉及的干預(yù)措施即使用的PRP產(chǎn)品必須符合國家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administrtion，CFDA) Ⅲ類醫(yī)療器械 管理的規(guī)定; (2) 共識小組的討論以及現(xiàn)有文獻證據(jù)的收集過程均以高質(zhì)量的文獻和合規(guī)的PRP產(chǎn)品為依據(jù)，因此共識的內(nèi)容僅是對合規(guī)的產(chǎn)品使用進行規(guī)范和指導(dǎo); (3) 患者自體的生理及病理特征可能影響PRP的效果，因此應(yīng)用PRP時須作為重點影響因素加以考慮和權(quán)衡; (4) 由于PRP的應(yīng)用與適應(yīng)證的選擇、醫(yī)師的臨床經(jīng)驗以及患者的偏好密切相關(guān)，因此在臨床決策過程中本共識僅作為學(xué)術(shù)指引供使用者參考。
八、結(jié)束語
應(yīng)用PRP治療骨關(guān)節(jié)外科疾病，可以緩解關(guān)節(jié)疼痛，改善肢體和關(guān)節(jié)功能。促進骨與軟組織修復(fù)， 減少止痛藥物用量。應(yīng)用PRP治療時，應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，選擇合適的患者，正確掌握使用方法和劑量， 以達到最佳臨床應(yīng)用效果。本共識參考了國際、國內(nèi)最新文獻，同時結(jié)合國內(nèi)實際情況，提供我國規(guī)范使用PRP的參考意見。另外，PRP在治療骨關(guān)節(jié)疾病的最佳劑量，治療次數(shù)，PRP中白細(xì)胞、血小板的最佳比例等問題[44]，目前仍未完全統(tǒng)一。這還需要更多進一步的基礎(chǔ)與臨床研究來確定，本共識也會在以后根據(jù)新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)進行更新。
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